米格列醇(1,miglitol)化學名為(2R,3R,4R,5S)-2-羥甲基-1-(2-羥乙基)-3,4,5-哌啶三醇,它是1-脫氧野尻霉素的衍生物,是一種強烈的α-葡萄糖苷酶抑制劑,20 世紀80 年代初由拜耳制藥公司開發的抗Ⅱ型糖尿病藥物,并迅速成為治療Ⅱ型糖尿病首選藥物。

目前,米格列醇的制備方法主要有兩大類。一類是化學-生物轉化-化學法,先經化學合成N-羥乙基葡萄糖胺中間體,然后經生物氧化轉化,最后經分子內還原胺化得到米格列醇。典型合成路線如圖1 所示。該方法是目前生產米格列醇最普遍的方法,但是該方法存在微生物菌培養困難,循環利用不高,產物濃度低,產量小,產物不易分離等缺點。

米格列醇制備的另一類方法是化學合成法,現有化學合成法普遍存在反應步驟多,產率低,立體構型難以控制,分離提純困難等缺點。其中較有代表性的合成方法如圖2 所示。

本文在總結現有化學合成方法的基礎上,通過重新設計合成路線和實驗研究得到了一個步驟少,操作簡單,收率高的高立體選擇性合成米格列醇的新方法（圖3）。

1　實驗部分

1． 1　主要儀器與試劑

核磁共振譜用Bruker Avance 400 型超導核磁共振儀測定, TMS 為內標; HR-ESI-MS 質譜用Bruker-maXis 質譜儀測定;比旋光度用Autopol IVT型雙波長自動旋光儀(美國Rudolph 公司生產)測定;熔點用X-6 顯微熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司生產) 測定,溫度未校正;HPLC 為LC-2010AHT 型高效液相色譜儀(日本島津公司生產);PARR 5500 高壓反應釜(美國)。

所用試劑均為分析純。

1． 2　實驗方法

1． 2． 1　(2,3,4,6)-O-四芐基葡糖二醇(2)的合成

在1 L 反應瓶中加入54.00 g(100 mmol)四芐基葡萄糖、硼氫化鈉10.10 g(260 mmol)、500 mL 無水乙醇,室溫下攪拌反應24 h,將反應液減壓濃縮。給殘留物中加入100.0 mL 乙酸乙酯后用水洗滌,有機相用無水Mg2SO4 干燥,過濾、濃縮后得無色透明粘稠狀液體53.10 g,NMR 表征為四芐基葡萄糖二醇,HPLC 測定純度96%,收率99%。

取四芐基米格列醇1.12 g(2 mmol)置于100 mL 高壓反應釜中,加入乙醇50 mL、Pd/ C(5%)催化劑1.45 g,通入氫氣至壓力3 MPa 于25 ℃下攪拌反應,直至氫氣壓力不再下降,約需48 h。過濾,濾餅用乙醇洗滌兩次,合并濾液與洗液,70℃ 真空濃縮至干,得淺黃色粘稠油狀粗產物,柱色譜分離(甲醇∶氯仿= 1∶3) 得米格列醇375 mg, 收率92%, 比旋光度[α]20 D :-6.8° ( C = 0.60, H2O), 與文獻報道一致。

2　結果與討論

2． 1　合成方法的選擇

本研究擬定以圖3 所示的路線進行米格列醇的合成。該路線依次以2,3,4,6-O-四芐基-D-葡萄糖為原料,經硼氫化鈉還原得四芐基葡萄糖二醇;利用Swern 氧化將四芐基葡萄糖二醇氧化得到四芐基葡萄糖二羰基衍生物,因該衍生物不穩定,可將其不經分離直接與乙醇胺進行雙還原胺化反應關環得到四芐基米格列醇;然后在Pd/C(5%)催化劑的存在下經氫解脫芐基得到米格列醇。四步反應總收率為50%,所得產物經比旋光度測定與文獻報道一致。該路線的主要優點在于對不穩定的四芐基葡萄糖二羰基衍生物不經分離直接用于下步反應,使反應副產物減少,反應收率得以提高;更重要的是所得的雙還原胺化反應條件下可直接獲得2-位為R 構型的光學純目標產物。

2． 2　化合物4 制備中的立體選擇性

四芐基米格列醇是該合成方法中的關鍵中間體,當化合物2 經Swern 氧化生成四芐基葡萄糖二羰基衍生物3 后,直接與乙醇胺進行雙還原胺化時,所得化合物4 中3,4,5-三個位置的手性碳原子不是反應位點,保持其原有構型不變。在雙還原胺化的過程中酮碳基接受氮原子親核加成,再經還原后2-位新生成的手性碳可為R 構型,也可為S 構型。在本方法所述的特定條件下,雙還原胺化所得產物4 經手性HPLC 測定表明其de 值為99%,高選擇性地得到了所需的R 構型產物。這種高立體選擇性結果可能主要是由于3,4,5-三個位置手性碳原子的不對稱誘導所致。

2． 3　反應條件的優化

該研究的主要創新點在于利用乙醇胺直接與四芐基葡萄糖二羰基衍生物3 之間進行雙還原胺化反應以獲得四芐基米格列醇,其他各步反應在參照文獻報道方法的基礎上,改進而來。因此,為了提高雙還原胺化反應的收率,該研究分別進行了投料比、反應溫度等對反應影響的探索。在保持其他條件不變的情況下,在1 ∶2-1 ∶8摩爾比之間對反應底物(以四芐基葡萄糖二醇計)與乙醇胺的投料比進行了優化(如表1 所示)。

結果表明在反應時間為1 h 的情況下,當其摩爾比為1 ∶4時四芐基米格列醇的產率最高,大于1 ∶4會使產率下降,且副產物生成量增大。原因可能是大于1 ∶4時乙醇胺過量太多會使二羰基化合物的兩個羰基同時與乙醇胺發生還原胺化反應,使關環環產物產率降低;小于1 ∶2時,乙醇胺濃度過小,需要更長的反應時間;由于二羰基化合物不穩定,過程中會使大量的二羰基化合物不能及時與乙醇胺反應關環,而使四芐基米格列醇產率下降。

在優化的投料比下,于20--60℃ 之間探索了溫度對雙還原胺化反應的影響(如表2 所示)。

當溫度在0-20℃ 時四芐基米格列醇產率較高,溫度低于-10℃時,產率下降且副產物生成量增大。在優化的條件下,通過HPLC 跟蹤雙還原胺化反應進度,發現該反應在1h 內即可完成,延長反應時間目標產物生成量不再變化,因此確定雙還原胺化反應時間為1h。